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來(lái)自美國(guó)普林斯頓大學(xué)，英國(guó)牛津大學(xué)，意大利腫瘤研究所等處的研究人員發(fā)現(xiàn)一種小RNA分子：miR-200s在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演了一個(gè)“兩面派”的角色，一方面miR-200s能減緩原發(fā)性乳腺癌細(xì)胞向血液循環(huán)系統(tǒng)的初始逃逸，抑制這個(gè)過(guò)程中癌癥的擴(kuò)散速度，另外一個(gè)方面當(dāng)癌細(xì)胞已經(jīng)逃逸出來(lái)，尋找新的“殖民地”（比如肺部）的時(shí)候，這個(gè)相同的小分子竟又能夠幫助促進(jìn)這個(gè)過(guò)程。這一研究成果公布在8月7日的《自然—醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志在線(xiàn)版上。 領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系副教授康毅濱博士，其早年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)，2000年獲得杜克大學(xué)遺傳學(xué)博士學(xué)位，之后曾在紐約曼哈頓的史隆凱特琳癌癥研究中心進(jìn)行博士后研究，目前任普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系副教授。 這篇文章中關(guān)注的miR-200是胚胎發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵因子，之前曾有研究發(fā)現(xiàn)miR-200在腫瘤轉(zhuǎn)移早期階段能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，然而此項(xiàng)研究首次證明miR-200能通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞和宿主組織之間的環(huán)境，促進(jìn)晚期腫瘤轉(zhuǎn)移。 大部分腫瘤都起源自上皮組織，上皮細(xì)胞中E-鈣黏蛋白的高表達(dá)水平能幫助細(xì)胞間黏合，維持組織的結(jié)構(gòu)和功能。但在腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步，E-鈣黏蛋白表達(dá)水平會(huì)降低，降低細(xì)胞間的相互作用，從而癌細(xì)胞能逃逸出來(lái)，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為上皮細(xì)胞至間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化(Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT)。正常組織中僅在很少的情況下出現(xiàn)EMT——比如傷口愈合，而在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，癌細(xì)胞能利用這個(gè)胚胎細(xì)胞的特征，擴(kuò)散到遠(yuǎn)距離的器官中。 康毅濱研究組之前曾發(fā)現(xiàn)miR-200能促進(jìn)E-鈣黏蛋白的表達(dá)，從而阻斷EMT過(guò)程和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，因此miR-200被認(rèn)為可以作為抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在治療藥物。但是在最新這篇文章中，康毅濱研究組的研究人員又發(fā)現(xiàn)miR-200在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用并不只是以上研究認(rèn)為的那么簡(jiǎn)單，它扮演著一個(gè)“兩面派”的角色。 研究人員通過(guò)分析乳腺癌轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)高轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞中miR-200過(guò)表達(dá)，而且miR-200表達(dá)量高的乳腺癌患者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也很高，進(jìn)一步肺癌轉(zhuǎn)移樣品分析表明，miR-200在這些樣品中的表達(dá)量也比原發(fā)性乳腺癌樣品中的表達(dá)量高。 康毅濱總結(jié)道，“一旦逃逸癌細(xì)胞 擴(kuò)散到遠(yuǎn)隔器官，miR-200s就能幫助它們恢復(fù)原有的黏附特性，建立緊密的細(xì)胞間聯(lián)系，這樣癌細(xì)胞就能生存下來(lái)，導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的生長(zhǎng)”，“從本質(zhì)上說(shuō)，這種在上皮組織和間質(zhì)狀態(tài)之間自由轉(zhuǎn)變的靈活性，能幫助癌細(xì)胞應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)移過(guò)程中面臨的各種問(wèn)題”。 除此之外，這一研究小組還發(fā)現(xiàn)miR-200s能通過(guò)抑制運(yùn)輸?shù)鞍譙ec23的表達(dá)阻斷一條重要的蛋白分泌途徑，從而降低從癌細(xì)胞中分泌出的，包括IGFBP4和TINAGL1等在內(nèi)的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的蛋白的表達(dá)量。此項(xiàng)研究從而揭示了EMT 和MET在癌轉(zhuǎn)移中不僅影響癌細(xì)胞本身的特征， 而且也影響癌細(xì)胞和周?chē)h(huán)境的相互作用， 從而影響它們轉(zhuǎn)移到其它器官的能力。國(guó)際癌轉(zhuǎn)移學(xué)會(huì)主席， 墨爾本大學(xué)教授Rik Thompson認(rèn)為這一研究揭示了miR-200s和MET在癌轉(zhuǎn)移中鮮為人知的分子機(jī)理，具有開(kāi)創(chuàng)性的重要意義。 基于這一研究結(jié)果， 研究人員認(rèn)為將miR-200s用來(lái)抑制癌轉(zhuǎn)移可能有以前沒(méi)有料想到的不良副作用。更可行的方法是直接用IGFBP4或TINAGL1等miR-200s的下游靶點(diǎn)做為抑制癌轉(zhuǎn)移的蛋白，以避開(kāi)miR-200s在癌轉(zhuǎn)移中多重功能和可能的副作用。 康毅濱認(rèn)為，miR-200s并不是唯一的同時(shí)具有抑癌和促癌雙面功能的分子。許多被深入研究過(guò)的信號(hào)蛋白如TGF-beta在癌癥發(fā)展的不同階段也同樣具有如此截然不同的功能。他的研究組正采用轉(zhuǎn)基因鼠等模型研究miR-200s在發(fā)育，正常生理以及各種病理情況下的不同功能。
DOI:10.1038/nm.2401 Direct targeting of Sec23a by miR-200s influences cancer cell secretome and promotes metastatic colonization Manav Korpal; Brian J Ell; Francesca M Buffa; Toni Ibrahim; Mario A Blanco; Toni Celià-Terrassa; Laura Mercatali; Zia Khan; Hani Goodarzi; Yuling Hua; Yong Wei; Guohong Hu; Benjamin A Garcia; Jiannis Ragoussis; Dino Amadori; Adrian L Harris; Yibin Kang Although the role of miR-200s in regulating E-cadherin expression and epithelial-to-mesenchymal transition is well established, their influence on metastatic colonization remains controversial. Here we have used clinical and experimental models of breast cancer metastasis to discover a pro-metastatic role of miR-200s that goes beyond their regulation of E-cadherin and epithelial phenotype. Overexpression of miR-200s is associated with increased risk of metastasis in breast cancer and promotes metastatic colonization in mouse models, phenotypes that cannot be recapitulated by E-cadherin expression alone. Genomic and proteomic analyses revealed global shifts in gene expression upon miR-200 overexpression toward that of highly metastatic cells. miR-200s promote metastatic colonization partly through direct targeting of Sec23a, which mediates secretion of metastasis-suppressive proteins, including Igfbp4 and Tinagl1, as validated by functional and clinical correlation studies. Overall, these findings suggest a pleiotropic role of miR-200s in promoting metastatic colonization by influencing E-cadherin–dependent epithelial traits and Sec23a-mediated tumor cell secretome. |
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